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刘洋:Klippel-Feil综合征(KFS,克利佩尔一费尔综合征)研究进展
打印本页 发布于:2016-11-08

Klippel-Feil综合征研究进展

刘洋:200433上海,第二军医大学附属长海医院

骨科Kippel—Feil综合征(克利佩尔一费尔综合征)是一组以颈椎形成及分节障碍为特征的先天性畸形,又称短颈畸形。除了颈椎畸形外常合并其他系统器官的异常。对该综合征的诊断及预后判断有一定的困难,故应对患者进行全面评估,以选择正确的治疗方法。另外,对于Klippel-Feil综合征是独立存在的疾病还是一组先天性脊柱畸形中的一种,至今尚存争议。其确切遗传学病因至今不明,家族系谱分析确定了该病的基因位点。大鼠相关实验模型提示PAX基因家族成员及Notch信号通路异常可能是其病因。确定基因遗传及病理解剖之间的关系可能会对该综合征的多样性作出解释。

Klippel-Feil综合征主要由颈椎先天性分节障碍引起,典型临床表现为短颈、后发际低及颈椎活动受限。仅少于50%的患者有以上三种表现,大多数患者合并有其他器官系统的异常表现。

Klippel-Feil综合征确切发病率不清,大约在1/42 000~1/40 000之间,男女患病率之比为3:4。该病的临床评估、自然史及治疗因其病理解剖、分型及合并其他畸形的情况不同而有较大差异。分子生物学及遗传学的发展使得人们对Klippel-Feil综合征的分类及与其他系统畸形的关系有了更深的认识,这将有助于加深脊柱外科医师对Klipper-Feil综合征的认识,以利选择正确的治疗方法,本文就这方面的进展作一综述。

1 Klippel-Feil综合征的临床评估

患者一般出生时即出现畸形,但往往在年长后出现外观畸形或/和神经症状才得到诊断。先天性颈椎融合患者最常见的主诉为局部疼痛等神经症状,以及颈椎旋转、曲伸受限。早期仅偶然在摄颈椎X线片时发现寰枢椎融合,常较早发生下方椎体问的融合而出现外观畸形。不少患者无任何症状,常因为其他原因摄X线片时才偶然发现其颈椎融合。

对婴幼儿及儿童颈椎X线片的评估与成人相比较为困难。一般椎体相对另一个椎体的平移常表现不稳,然而,对于8岁以下的儿童而言,C3椎体上C2或C4椎体上C3的假性脱位可能是正常的。而且,颈椎X线片的表现会随着孩子的成长而变化,椎体骨化不完全也会使融合难于辨认。另外,继发于其他病变的骨性融合例如青少年类风湿关节炎,在X线片上的表现有时也会与Klippel-Feil综合征相似。

若X线片提示颈椎不稳或狭窄,则应行MRI检查。MRI有助于发现畸形的颈椎是否有压迫脑组织、脑干或脊髓的表现,是否合并有中枢神经系统畸形如脊髓空洞、脊髓栓系及脊髓纵裂等。CT有助于发现骨性病理改变。

Klippel-Feil综合征除了颈椎畸形,常常合并其他器官系统异常,最常见的是先天性脊柱侧凸,发病率高达50%以上,其次是泌尿生殖系统的先天异常,其他还有耳聋、颈肋、心血管系统异常等等。因此,对于所有Klippel-Feil综合征患者都应进行全面系统的检查和评估。另外,应定期行神经系统检查以排除脑神经、颈神经根或脊髓病变。心脏、肾脏超声波检查(必要时应行静脉肾盂造影)及听力测试则有助于排除这些系统的病变。

2 Klippel-Feil综合征的自然史及治疗

临床上,Klippel-Feil综合征因为所合并有其他系统病变,其病情严重性差异较大。一部分颈椎融合病人可以没有症状,一部分病人则会表现出颈椎活动受限,或是由退行性变导致的根性疼痛,或是由于短颈及不对称生长带来的外观畸形,一些病人同时还合并其他器官畸形,如内耳、心脏及肾脏。 

虽然颈椎融合的节段会直接限制颈椎活动度,但在融合节段间隙,会出现不稳、过度活动及狭窄所致的症状。三种特定颈椎融合方式是具有症状的不稳的高危因素:枕颈融合及C2/C3融合;异常的枕颈融合合并多个颈椎融合;2个融合节段之间被开放的椎间隙分隔。颈椎由于部分椎体发生融合,生物力学随之发生改变而导致不稳以及因此而发生神经系统改变。这使患者在20年甚至10年后出现神经系统后遗症。另外,在融合节段之间会出现骨关节炎导致的椎管狭窄。

大多数患者因为颈椎稳定地融合而无神经症状。Theiss等报道了32例先天性脊柱侧凸合并颈椎融合的病例。确诊时患者无颈部症状,在10年的随访中,仅7例患者出现了颈部症状。与之相似,Rouvreau等发现在长达12.5年的随访中,19例Klippel-Feil综合征患者中仅5例出现了神经系统并发症。对于无症状性的Klippel-Feil综合征患者一般不需要治疗,但一旦出现神经症状,则需对症治疗,治疗包括改变日常活动的习惯与方式、支具及牵引。若治疗不能好转,须进行延期手术治疗以避免神经症状进一步加重。

手术指征为患者有进行性节段不稳或进展性神经症状加重的表现,手术目的为固定异常的颈椎。大多数患者需通过后路行枕颈关节成形术,这之中需要运用多种技术,包括含或不含枕骨瓣的自体骨移植支撑。内固定包括钢丝、预制Luque环或植入钢板、螺钉。

无论应用何种技术,枕颈关节成形术后通常都要用halo环与背架外固定。与枕颈关节成形术类似,寰枢关节与枢椎下关节成形术的技术根据节段不同、应用的内固定器械不同与稳定性不同而有所差异。若后路结构完整,寰枢椎融合通常应用钢丝。然而,若寰椎椎弓不完整或椎板下钢丝通道因为椎管内间隙的减少而不能应用时,可以使用椎弓根螺钉。

胚胎学与分子遗传学进展

受孕后14 d,原肠胚产生间充质细胞,其形成将来的头、心血管以及轴旁与侧中胚层。在20~30d之间,轴旁中胚层从头尾方向分化为球状分节的结构,称之为体节。成熟后,体节分化为三个部分:生骨节,形成椎体的部分;生肌节,形成肌肉的部分;以及生皮节,形成皮肤的部分。生骨节经历一个再分节过程,由体节的头部与尾部形成椎体。

Klipper-Feil综合征以及其他先天性脊柱畸形,是基因突变或紊乱引起的由其调节的分节与再分节障碍所导致。遗传学家运用多种工具确定病变的基因。其中一种方法为研究疾病家谱分析中的遗传,确定遗传方式(常染色体显性、常染色体隐性、性别连锁、多基因遗传),确定染色体、基因定位以及与已知标记物相区别的特征。这些标记物是不同的DNA片段,包括单核苷酸多态性(sNPs)和微卫星重复序列。人类基因组计划使学者可以确定在已知染色体区域与疾病病因相关的基因。

但是,Klippel-Feil综合征患者的异质性、较小的家族系谱、大多数散发病例具有的范围较广的畸形都使得确定基因位点这一过程异常困难。目前人类联机孟德尔遗传表列出至少三个Klippel-Feil综合征相关基因,有显性也有隐性的:Klippel-Feil综合征(148900);Klippel-Feil畸形,导致耳聋与先天阴道缺失(148860);Klippel-Feil综合征畸形,导致耳聋与面部不对称(148870)。-在一项大宗巴西系谱研究中发现Klippel-Feil畸形为常染色体隐性遗传。

文献报道有与Klippel-Feil畸形同时发生的具有明确病因的异常病变,这其中有常染色体显性遗传患者纤维母细胞生长因子受体基因中Pro250Arg突变,表现为头颅骨性融合、椎体及肋骨形态异常以及Sprengel’s畸形。并且,还有一些研究报道此基因突变不仅仅发生颈椎融合。

一项大样本家族系谱研究发现Klippel-Feil综合征与语音障碍由第8号染色体上着丝粒同侧倒位有关。这提示第一个人类Klippel-Feil综合征基因可能定位于SGM1。染色体的转位提示SGM1基因功能的破坏。SGM1基因的定位克隆可更好地理解Klippel-Feil综合征的分子及发育机制。

因为导致大鼠表型改变的基因定位与人类Klippel-Feil综合征中的相似,所以大鼠模型是较好的动物模型。与人类基因的高度相似性使得研究者可以利用大鼠基因突变所致的脊柱畸形作为人类脊柱疾病的模型。特别的是,学者正在研究Notch信号通路与PAX家系中的基因在椎体分节障碍中起何种作用。若发现在不同受累个体中均有候选基因的突变,那么则强烈提示该基因是疾病的病因。

Notch通路基因调节细胞走向、胚胎发育与体节的发生。Notch通路基因突变的Notchl,DII1,Dll3,Hes7,Psen1,Lfng,这些基因破坏大鼠中体节的分节。人类Notch配体DLL3的突变导致椎体分节紊乱、脊柱及肋骨发育不全。另外,Notch配体JAG1l缺失将导致Alagille综合征,一种多器官功能障碍疾病,67%的患者有椎体异常。虽然Notch通道基因对于椎体分节十分重要,但对K1ippel-Feil综合征的患者,这类基因潜在突变的研究才刚开始。

在大鼠与人类中,9个PAX基因已被确定为在形成保守配对DNA结合功能区中具有重要作用。特别的是,在大鼠实验中已发现PAX1与PAX9是调节体节分节的基因。PAX1突变的大鼠出现波状与丹福斯短尾(突变型),脊柱椎体、椎问盘与肋骨都发生了严重的畸形。人类PAx基因的突变已被确定与一些严重先天性疾病相关,包括虹膜缺失及瓦尔敦堡综合征。但是对人类PAX1基因突变的意义目前尚未确定。

此外,HOX复合物似乎也与椎体正常发育相关。在动物实验中,学者们发现大鼠HOXD3的失活会导致枕/寰椎骨化,HOXD4突变导致枕骨区被额外的颈椎椎体替代。尽管HOX突变与枕骨与C1的分化有关,但目前没有证据表明HOX突变在多个椎体融合中起何种作用。

讨 论

Klippel-Feil综合征[由K1ippel和Feil(1912)首报]不同的病理改变与相关的畸形,使之对所有患者的全面评估与治疗差异较大。这也使该病基于解剖、预后及基因特征可分为许多不同的类型。

早期分型仅根据融合节段的解剖结构,分为3种类型:I型为多个颈椎椎体融合,Ⅱ型为仅融合1到2个椎间隙的椎体,Ⅲ型为颈椎融合合并下腰椎融合。随后的一些研究发现,I型与Ⅲ型大多数为常染色体隐性遗传,而Ⅱ型多为常染色体显性遗传。一般而言,其他骨骼畸形如sprengel’s畸形及颈肋畸形通常与Ⅱ型相关。Ⅱ型患者发生脊柱矢状面畸形的可能性最小,侧凸一般不超过100°而I型与Ⅲ型极易出现脊柱侧凸及侧凸进展。

脊柱的屈伸等活动常作为功能及预后分型的指标。比较开放椎间隙的活动度可将Klippel-Feil综合征分为四级,并确定出现神经症状的可能性。上颈椎活动度增大的患者出现神经症状的危险性最大,下颈椎活动度增大的患者最易出现退行性变。

分子遗传学的发展,可以将Klippel-Feil综合征按照遗传方式分型。单纯C1融合合并或不合并远端融合的被分为Klippel-Feil 1型(KF1),为常染色体隐性遗传,此型最常合并其他严重畸形。C2/C3融合被分为Klipel—Feil 2型(KF2),常有远端融合。K砣型为常染色体显性遗传,100%的外显率为C2/C3融合。C1与颈椎远端椎体孤立性融合及C2/C3椎体融合被分为KIippeI-Feil 3型(KF3),表现为外显率降低,为常染色体显性或隐性遗传。Klippel-Feil 4型(KF4)又称为Wildervanck综合征,有先天性颈椎融合、先天性耳聋及Duane畸形。此类畸形被认为是与半合子致死相关的X连锁显性遗传。

只有通过确定遗传基因与Klippel-Feil综合征病理解剖表型之间的联系,才能对该综合征的多样性作出合理的解释。家族系谱分析已经发现人类第一个Klippel-Feil基因位点(SGM1),但是该基因的其他特性与功能目前尚不清楚。大鼠模型提示HOX基因可能与Klippel-Feil综合征中的广泛颈椎融合关系不大,而PAX与Notch通路基因的研究表明它们可能是致病基因,但这一假说需要进一步的研究来加以证实。

参考文献(略)

 (收稿日期:2004-09-30)

(本文编辑:陈云光)

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转自:http://www.docin.com/p-524550294.html

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